Kesä on tulossa pian, oletko valmis vartaloosi?
Lihavuudesta on tullut maailmanlaajuinen epidemia, ja liikalihavuuden esiintyvyys kasvaa edelleen ympäri maailmaa. Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan 13% aikuisista maailmanlaajuisesti kärsii liikalihavuudesta. Yli 507 miljoonaa ihmistä kärsii tyypin 2 diabeteksestä ja 890 miljoonaa kärsiä liikalihavuudesta. Glukagonin kaltainen peptidi -1 reseptori (GLP -1 r), glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidireseptori (GIPR) ja glukagonireseptori (GCGR) ovat tärkeitä "säätelijöitä" verensokeritasapainon ylläpitämiseksi ihmisen kehossa. Vielä tärkeämpää on, että liikalihavuus voi edelleen aiheuttaa metabolista oireyhtymää ja erilaisia komplikaatioita, kuten tyypin 2 diabeteksen, verenpainetaudin, alkoholittoman steatohepatiitti (NASH), sydän- ja verisuonisairaudet ja syöpä.
Kesäkuussa 2021 FDA hyväksyi Novo Nordiskin kehittämän laihdutuslääkkeen Semaglutide -luettelon kauppanimellä Wegovy. Erinomaisen painonpudotusvaikutuksensa, hyvän turvallisuuden ja kuuluisuuksien, kuten Muskin, edistämisen vuoksi Semaglutidesta on tullut suosittua ympäri maailmaa, ja jopa huumeesta on tullut vaikea löytää. Novo Nordiskin julkaiseman vuoden 2022 vuosikertomuksen mukaan Semaglutiden myynti vuonna 2022 on 12 miljardia dollaria.
GLP -1 r edistää insuliinin vapautumista, estää glukagonin eritystä, vähentää ruokahalua ja vähentää verensokeria ja ruumiinpainoa; GIPR lisää insuliinin eritystä verensokerin noustessa, stimuloi glukagonin vapautumista, kun verensokeri on alhainen, ja sillä on merkitystä lipidien aineenvaihdunnassa; GCGR säätelee maksasokeria, lipidi- ja proteiinien aineenvaihduntaa. Tehokkaimmat hoidot sisältävät tällä hetkellä GLP -1 r -agonistit, kuten Semaglutide ja GLP -1 r/GIPR -kaksois agonisti tirzepatide. Nämä lääkkeet toimivat aktivoimalla avainreseptoreita, jotka säätelevät verensokerin homeostaasia, mutta nämä lääkkeet eivät kohdistu GCGR: ään.
2. tutkimuksen painopiste
Äskettäin Retrutide -niminen lääke (tunnetaan myös nimellä LY3437943, retenrutidi) on osoittanut merkittäviä vaikutuksia liikalihavuuden hoidossa GLP: n -1 r, GIPR: n ja GCGR: n kolminkertaisella aktivoinnilla (kuva 1). Verrattuna vastaavaan endogeeniseen peptidiin, retorutidi on 8,9 kertaa voimakkaampi GIPR: ssä ja 0. 3 ja 0. 4 kertaa vähemmän tehokas GCGR: llä ja GLP1R: llä. Retotrutidi on osoittanut suurta potentiaalia liikalihavuuden ja aineenvaihdunnan sairauksien hoidossa. Sen ainutlaatuinen molekyylirakenne ei vain paranna lääkkeiden stabiilisuutta ja hyötyosuutta, vaan myös merkittävästi pidentää sen puoliintumisaikaa, mikä tekee siitä hyvin kliinisissä sovelluksissa. Jatkotutkimuksen ja myynninedistämisen myötä Retotrutidesta odotetaan tulevan esittelylääke seuraavien vuosien aikana, mikä tuo hyviä uutisia miljoonille potilaille ympäri maailmaa.
3. Tutkimustulokset
3.1. Retaatrutidi aiheutti voimakkaamman painonpudotuksen lihavilla hiirillä kuin tirzepatidi, joka saavutettiin aktivoimalla GCGR ja lisäämällä siten energiankulutusta.
3.2. Tyypin 2 diabeteksen vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa retaatrutidi laski painoa keskimäärin 17,5% 24 viikossa ja 24,2% 48 viikossa 12 mg: n annosryhmässä. Retotrutidi osoitti parannettua verensokerin hallintaa ja merkittävää painonpudotusta, ja sen turvallisuus oli verrattavissa joidenkin hyväksyttyjen GLP1RA: ien turvallisuuteen.
4. rakenteellinen analyysi
GLP: n -1 r, GIPR: n ja GCGR: n rakenteet, jotka oli sitoutunut retorutidiin Nämä rakenteet paljastavat, kuinka retaatrutidi saavuttaa kolminkertaiset agonistiset vaikutukset ylläpitämällä yhteisiä vuorovaikutuksia konservoituneiden tähteiden kanssa ja erilaiset vuorovaikutukset erilaisten reseptorispesifisten tähteiden kanssa.
Sekvenssin näkökulmasta retotrutidi (kuva 3) on yksittäinen peptidi, joka koostuu 39 aminohapposta, joka on suunniteltu GIP -peptidin runkoon perustuen ja pystyy saavuttamaan kolminkertaisen agonistisen aktiivisuuden GCGR: llä, GIPR: llä ja GLP -1 r. Sen peptidirunkojen sekvenssi sisältää kolme ei-koodaavaa aminohappotähdettä paikoissa 2, 20 ja 13: AIB2 (-Aminoisobutyrinen happo) tarjoaa stabiilisuuden hydrolyysiä vastaan DPP4: llä (peptidihydrolaasi), AIB20 optimoi GIP-aktiivisuuden ja farmakokinetiikan (PK) ja AMEL13 (-Metyyli-L-LEACINE) parantaa GCG: n ja GIP: n aktiivisuuden. Selkäranka on kytketty C20-rasvahappojen dikarboksyylihapon osaan linkkerin kautta 17. lysiinitähteessä, jolloin se voi sitoutua plasman albumiiniin (ihmisen seerumin albumiini), pidentäen farmakokineettistä puoliintumisaikaa tarjoamalla halutut farmakologiset ominaisuudet.
5. Johtopäätös
Tutkimus tarjoaa arvokkaita näkemyksiä retotrutidista yhtenä molekyylin kolminkertaisena agonistina, joka aktivoi samanaikaisesti GLP -1 r, GIPR ja GCGR. Nämä rakenteet verrattuna muiden kaksois- ja kolminkertaisten agonistien sitoutumismuodoihin korostavat peptidin N-terminaalisten ja C-terminaalisten alueiden selektiivisyyttä, kun taas keskialue tarjoaa mahdollisuuksia sekvenssien optimointiin parantaa tasapainoa eri reseptorien aktivointitoimintojen välillä, mikä tarjoaa hyödyllisen temppelaation paremman yhden molekyyliterapeuttisten lääkkeiden suunnittelussa.
Retatrutidijauhe on Eli Lillyn kehittämä kokeellinen lääke liikalihavuuden hoitoon. Se on kolminkertainen kelaattorireseptoriagonisti GLP -1, GLP- ja GCGR -reseptoreille. Vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa lääkkeen on osoitettu vähentävän keskimääräistä painoa yli 24% ei-diabeetikoilla, mutta lihavilla tai objektiivisilla (ylipainoisilla) aikuisilla. Retatrutidi (Y'3437943) on glukoosiriippuvaisen insuliinin salaisuuden polypeptidin, glukagonin kaltaisen peptidi 1 ja glukagonireseptoreiden agonisti. Yhdysvallat hyväksyi äskettäin Eli Lillyn Zepbound -ohjelman liikalihavuuden hoidosta aikuisilla. Lääke myydään myös kauppanimellä Mounjaro tyypin 2 diabeteksen hoitoon aikuisilla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että se voi myös parantaa maksan terveyttä vähentämällä maksasasvaa.
Siksi, vaikka painonpudotus maaginen lääke voi vähentää merkittävästi painoa, on myös tarpeen hallita indikaatioita, kun sitä käytetään kliinisesti, etenkin ihmisille, jotka eivät ole lihavia, ja niitä tulisi käyttää varoen!